NETosis y daño endotelial en la neumonía adquirida en la comunidad: COVID-19 y no COVID-19

Doctoranda
Paula González Jiménez

Director de la tesis
Dr. Raúl Méndez Ocaña
Dr. Luis Vicente Martínez Dolz

Grupo de Investigación en Infecciones Respiratorias

La neumonía adquirida en la comunidad (NAC) sigue siendo la principal causa infecciosa de mortalidad mundial y un problema de salud pública con altos costes directos e indirectos. Además de las complicaciones agudas, la NAC se asocia con mayor riesgo cardiovascular y mortalidad a largo plazo, incluso en pacientes sin enfermedad cardíaca previa. La pandemia por COVID-19 puso de manifiesto aún más la conocida relevancia de la respuesta inmunoinflamatoria del huésped en la evolución de la neumonía, destacando la necesidad de identificar biomarcadores pronósticos específicos.

Entre los mecanismos fisiopatológicos clave de la NAC destacan la formación de trampas extracelulares de neutrófilos (NETs), la activación plaquetaria y el daño endotelial. Si bien los NETs defienden frente a patógenos, su producción excesiva puede causar daño tisular, inflamación sistémica e inmunotrombosis. El endotelio, particularmente afectado, contribuye a complicaciones locales y sistémicas.

La presente Tesis Doctoral, en formato de compendio de publicaciones, analiza el papel de la NETosis y del daño endotelial en NAC y neumonía por COVID-19 mediante tres estudios publicados en revistas internacionales de alto impacto:

Primer estudio: En pacientes con COVID-19 se evaluaron NETs (cfDNA y H3Cit) y activación plaquetaria (sP-selectina, CD40L) en relación con la gravedad inicial y trayectorias clínicas. Un Modelo Multiestado mostró que niveles elevados de NETs y sP-selectina al ingreso se asocian con mayor hipoxemia inicial, mayor gravedad y progresión clínica desfavorable, siendo útiles como predictores tempranos de mala evolución.

Segundo estudio: Estudio caso-control de pacientes hospitalizados por COVID-19 y NAC pareados por edad, sexo, comorbilidades y gravedad inicial. En fase aguda, la COVID-19 presentó mayor mortalidad intrahospitalaria; a largo plazo, la NAC mostró peor evolución. Los biomarcadores de NETosis, activación plaquetaria y daño endotelial fueron significativamente mayores en NAC. MR-proADM y CT-proET-1 se asociaron con mayor mortalidad a corto y largo plazo y riesgo de eventos cardiovasculares (ECV) intrahospitalarios.

Tercer estudio: Evaluación pronóstica de biomarcadores clásicos (PCR, PCT) frente a endoteliales (MR-proADM, CT-proET-1) en NAC, con seguimiento hasta 1 año. Los niveles elevados de biomarcadores endoteliales en días 1 y 5 se asociaron con mayor necesidad de UCI, ECV y mortalidad intrahospitalarios. La medición en día 30 mantuvo la asociación con ECV hasta 1 año de seguimiento. MR-proADM destacó como el mejor biomarcador para estratificar riesgo a corto y largo plazo.

En conjunto, la presente Tesis evidencia la relevancia de la respuesta inmunotrombótica y del daño endotelial en NAC y COVID-19, y sugiere la incorporación de biomarcadores endoteliales en la práctica clínica para optimizar la estratificación de riesgo y el seguimiento individualizado, con potencial para reducir la mortalidad y las complicaciones cardiovasculares post-NAC.

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