Un estudio del IIS La Fe identifica una nueva vía de protección neuronal frente a la enfermedad de Huntington

Investigadores del grupo de investigación de Biomedicina Molecular, Celular y Genómica del Instituto de Investigación Sanitaria La Fe (IIS La Fe) han identificado un mecanismo celular que permite a las neuronas defenderse mejor frente a la enfermedad de Huntington, una patología neurodegenerativa hereditaria para la que todavía no existe cura. El estudio se ha publicado en la revista Cell Communication and Signaling.

La enfermedad de Huntington está causada por una mutación genética que da lugar a una versión alterada de la proteína huntingtina. Esta proteína anómala se acumula en las neuronas, forma agregados tóxicos y acaba provocando su deterioro y muerte. En los últimos años, diversos estudios han señalado que, además de estos agregados, el mal funcionamiento de las mitocondrias -las estructuras encargadas de producir energía en la célula- desempeña un papel clave en la progresión de la enfermedad.

Una red de protección celular basada en el metabolismo mitocondrial

En este trabajo, los investigadores han analizado el papel de una enzima mitocondrial llamada SIR-2.3, conocida como SIRT4 en humanos. Para ello, han utilizado modelos experimentales de gusano (Caenorhabditis elegans) y células humanas. Los resultados muestran que, cuando se reduce la actividad de esta enzima, las neuronas se vuelven más resistentes al efecto tóxico de la huntingtina mutada.

La protección neuronal observada se explica por la activación de AMPK, una proteína que actúa como sensor del estado energético de la célula. Al activarse, AMPK pone en marcha la autofagia, un sistema de limpieza celular que permite eliminar proteínas dañadas y agregados tóxicos, contribuyendo así a mantener la salud y la función de las neuronas.

Fármacos existentes y compuestos naturales con potencial terapéutico.

El estudio también explora cómo aprovechar este mecanismo con vistas a futuras terapias. Dado que no es posible actuar directamente sobre SIRT4, el equipo buscó compuestos capaces de imitar este efecto protector modulando el metabolismo celular. En este contexto, probaron dos sustancias con resultados prometedores.

Una de ellas es la tomatidina, un compuesto natural presente en los tomates. La otra es la bedaquilina, un fármaco que ya se utiliza en el tratamiento de la tuberculosis. En los modelos experimentales de la enfermedad de Huntington, ambos compuestos lograron reducir la toxicidad neuronal y mejorar la función de las neuronas.

Según los autores, estos resultados describen una nueva red de protección de las neuronas basada en el eje SIRT4-AMPK-autofagia, que conecta el metabolismo mitocondrial con los sistemas de eliminación de proteínas dañadas. Además, el hecho de que algunos de los compuestos estudiados ya estén disponibles abre nuevas líneas de investigación para desarrollar estrategias terapéuticas que puedan ayudar, en el futuro, a ralentizar la progresión de la enfermedad de Huntington y de otras enfermedades neurodegenerativas.

Trujillo-Del Río, C., Koyuncu, S., Tortajada-Pérez, J., Collado-Pérez, M., Gómez-Escribano, A. P., Mora, C., Neri, C., Lahoz, A., Roca, M., Millán, J. M., Sanz, Y., Vilchez, D., Carranza, A. D. V., & Vázquez-Manrique, R. P. (2026). SIR-2.3/SIRT4 loss enhances proteostasis and neuronal resilience via AMPK-induced autophagy in Huntington's disease models. Cell communication and signaling: CCS, 10.1186/s12964-026-02655-z. Advance online publication. https://doi.org/10.1186/s12964-026-02655-z