TESIS DOCTORAL: Reprogramación lipidómica en la adquisición de resistencia al tratamiento anti-EGFR asociada al fenotipo mesenquimal en cáncer pulmonar

Doctorando: Adrián López Chamorro

Director de la tesis:
Dr. Agustín Lahoz Rodríguez

Unidad de Biomarcadores y Medicina de Precisión (UBYMP)

Resumen
La reprogramación del metabolismo de lípidos vinculada a la transición epitelio-mesenquimal (EMT) juega un papel clave en la resistencia a inhibidores de tirosina quinasa (ITQs) en el cáncer de pulmón no microcítico con mutaciones en EGFR (CPNM-EGFR). Esta tesis doctoral profundiza en la reprogramación lipidómica asociada a la EMT durante la adquisición de resistencia a osimertinib, un ITQ de 3ª generación dirigido a EGFR. Para ello, se utilizaron líneas celulares de CPNM con mutaciones en EGFR sensibles a osimertinib de las que se obtuvieron sus correspondientes líneas resistentes. En los modelos resistentes se observó una profunda alteración del lipidoma: se identificaron cambios significativos en 35 especies lipídicas, destacando la reducción de fosfolípidos plasmalógenos y el aumento de triglicéridos y ésteres de colesterol. Además, se observó una alteración en la composición de ácidos grasos, lo que tiene efectos en la longitud y el grado de insaturación de las cadenas de fosfolípidos y puede determinar cambios en la fluidez y estabilidad de las membranas celulares. El análisis transcriptómico y lipidómico reveló cambios en genes clave del metabolismo lipídico como la sobreexpresión, en líneas resistentes, de DGAT2, SCD5 y FADS3 y la represión de FOXA1, CDS1 y GPD2. Entre estas dianas, se seleccionó FADS3 para su estudio en profundidad por varios motivos: i) su sobreexpresión en todos los modelos de CPNM resistentes a osimertinib; ii) su conexión con la EMT; iii) la oportunidad de descubrir nuevas funciones de esta enzima y iv) el potencial desarrollo de nuevas terapias basadas en su inhibición. La validación funcional de FADS3 confirmó su implicación en la EMT y en la adquisición de resistencia a los ITQs en el tratamiento del CPNMEGFR, posicionándolo como una diana molecular clave para el desarrollo de estrategias terapéuticas orientadas a prevenir o retrasar la EMT. Por otro lado, el análisis de biopsias líquidas de pacientes con CPNM-EGFR permitió identificar una firma lipidómica pretratamiento asociada a la supervivencia libre de progresión (PFS) y la supervivencia global (OS). Algunas especies lipídicas de esta firma se mantuvieron en la progresión de la enfermedad, lo que refuerza su potencial como biomarcador de respuesta a ITQs. Los hallazgos encontrados subrayan la importancia del metabolismo de lípidos en la resistencia a fármacos y abren nuevas vías para el desarrollo de terapias dirigidas a retrasar o revertir la EMT y de este modo, potenciar o restaurar la sensibilidad a los ITQs en el tratamiento del CPNM-EGFR.

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