Biomarcadores de imagen multimodal PET/RM para la detección precoz del daño tisular asociado a microsangrados en pacientes con hemofilia

Doctoranda 
Sonia Ginés Cárdenas 

Director de la tesis
Dr. Luis Martí Bonmatí 

Codirector de la tesis:
Ángel Alberich Bayarri 

Grupo de Investigación Biomédica en Imagen (GIBI230)

La hemofilia es una enfermedad genética caracterizada por la deficiencia de los factores de coagulación VIII (hemofilia A) o IX (hemofilia B). Esta enfermedad predispone a hemorragias internas y externas de diversa cuantía. Los microsangrados, por su naturaleza subclínica, constituyen una amenaza silenciosa capaz de provocar daño tisular progresivo e irreversible, especialmente en órganos diana como el cerebro, los riñones y las articulaciones. Esta Tesis Doctoral explora el uso de la imagen multimodal PET/RM (Tomografía por Emisión de Positrones y Resonancia Magnética simultáneas) como herramienta avanzada para la detección precoz del daño tisular, incluso en ausencia de manifestaciones clínicas, proponiendo un abordaje cuantitativo basado en biomarcadores de imagen radiómicos.

El estudio se desarrolló en el Hospital Universitario y Politécnico La Fe de Valencia. La muestra de pacientes está formada por 21 sujetos, 16 pacientes hemofílicos y 5 voluntarios sanos como grupo control. Todos los pacientes carecían de sangrado clínicamente evidente y no tenían daño articular manifiesto. A cada participante se le realizó una exploración mediante PET/RM de alta resolución, utilizando el radiofármaco 18F-FDG, sobre tres áreas anatómicas: cerebro, riñones y tobillos. Posteriormente, se aplicaron técnicas de análisis computacional, incluyendo segmentación automática de tejidos, extracción de mapas de susceptibilidad magnética (QSM), y análisis volumétrico y metabólico del atrapamiento de glucosa, para cuantificar la presencia de hemosiderina (indicador de microsangrados), alteraciones en el volumen y patrones de captación alterados del radiofármaco. Los resultados revelaron hallazgos significativos en el sistema nervioso central, con un 60% de los pacientes con hipometabolismo cerebral y un 53% con captación asimétrica de FDG. Se observaron alteraciones volumétricas en regiones específicas del cerebro, principalmente en la parcelación occipital lateral izquierda, prefrontal medial izquierda y temporal medial izquierda. También se observaron acúmulos de hemosiderina en los ganglios basales.

Estas variables mostraron correlaciones significativas entre sí, y con parámetros clínicos como la edad al diagnóstico y la gravedad de la enfermedad. Estas correlaciones sugieren un vínculo temprano entre los microsangrados de repetición y el deterioro metabólico y estructural cerebral, incluso en fases asintomáticas. En el riñón no se detectaron diferencias significativas en la volumetría ni en los depósitos de hierro entre pacientes y controles, aunque si se identificó una correlación moderada entre la cantidad de hemosiderina renal y la disminución del filtrado glomerular, lo que sugiere una posible afectación funcional no visible morfológicamente. El análisis PET renal no obtuvo por la interferencia del radiofármaco en el sistema excretor renal. Respecto al análisis articular del tobillo, el 40% de los pacientes hemofílicos presentó captación anormal de FDG en las articulaciones por procesos inflamatorio.

Aunque no se hallaron diferencias volumétricas significativas frente al grupo control, la acumulación de hemosiderina mostró una correlación significativa con la captación metabólica y con la puntuación en la escala Hemophilia Joint Health Score (HJHS) utilizada para valorar el grado de deterioro articular funcional. Además, esta Tesis Doctoral establece relaciones robustas entre los depósitos de hierro y las variables obtenidas de la imagen metabólica y estructural, así como con ciertos datos clínicos relevantes, posicionando a la imagen multimodal PET/RM como un método sensible, preciso y reproducible para la monitorización individualizada del paciente con hemofilia. El uso de biomarcadores extraídos de imágenes médicas permite cuantificar alteraciones tisulares antes de que se manifiesten clínicamente, favoreciendo así una transición hacia una medicina más preventiva y personalizada. En conclusión, esta Tesis Doctoral demuestra que la técnica PET/RM, junto con el análisis computacional de las imágenes, es capaz de detectar, cuantificar y correlacionar microsangrados subclínicos con daño inflamatorio degenerativo en los pacientes hemofílicos, y propone su posible implementación como herramienta diagnóstica clave en el seguimiento clínico, pronóstico y tratamiento personalizado de esta enfermedad.

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