TESIS DOCTORAL: Study of the role of telomeres in ovarian aging and female dysfunction or infertility

Doctoranda: Lucia Chico Sordo

Directoras:
Dra. Sonia Herraiz Raya
Dra. María Elisa Varela Sanz

Grupo de investigación en Biología Reproductiva y en Bioingeniería en Reproducción Humana

Resumen

Esta tesis expone un amplio estudio amplio sobre el envejecimiento reproductivo femenino en humanos, centrado en el papel crucial de los telómeros como marcadores del envejecimiento celular.

Desde el punto de vista biológico, las mujeres nacen con un número finito de ovocitos, cuya cantidad y calidad  disminuyen con el avance de la edad. Con la aparición de la menopausia, las mujeres pierden su capacidad reproductiva.  

El estudio se articuló en dos proyectos de investigación principales. El primero  de ellos investigó la implicación de la vía telomérica en el envejecimiento ovárico y la infertilidad. Para ello se analizaron muestras de tejido ovárico, y de células mononucleares de sangre periférica. En los ovarios, se estudiaron de forma independiente e individualizada los diferentes tipos celulares y regiones (ovocitos, células de la granulosa, células de la teca y estroma ovárico). Se emplearon técnicas como la hibridación fluorescente in situ cuantitativa (qFISH) para determinar la longitud telomérica y el ensayo TRAP para evaluar la presencia de actividad telomerasa. Además, se analizaron los niveles hormonales, la fibrosis en el ovario, y el perfil proteómico de este órgano. El segundo proyecto se centró en evaluar el impacto de la COVID-19 en la biología de los telómeros y en la fertilidad. Se compararon mujeres que sufrieron la enfermedad -divididas en base a la gravedad de la sintomatología- con un grupo control no expuesto al virus.  

Los resultados del primer proyecto evidenciaron que, con el avance de la edad, hay cambios en la biología reproductiva femenina a varios niveles. Con respecto a las hormonas, los niveles de AMH y estradiol disminuyeron, mientras que los de FSH y LH se elevaron con la edad. En lo referente a los cambios teloméricos, el proceso de foliculogénesis implicó una alteración en las longitudes teloméricas de las células de la granulosa en los diferentes estadios, mientras que en los ovocitos y células de la teca esto no se observó. Particularmente, tanto los ovocitos, como las células de la granulosa primordiales y primarias, y las células de la teca registraron un acortamiento significativo de los telómeros en mujeres de mediana edad en comparación con las más jóvenes, mientras que el estroma ovárico no presentó variaciones. La actividad telomerasa en el ovario se detectó a todas las edades estudiadas, sin detectarse variaciones tras su evaluación mediante el ensayo TRAP. Las mujeres de mayor edad también presentaron mayores porcentajes de área fibrótica en el ovario, y un perfil proteómico alterado. Cuando se intentó evaluar si existían diferencias en mujeres de la misma edad, pero con diferente reserva ovárica (evaluada mediante el valor de AMH), los resultados obtenidos no fueron del todo concluyentes ya que en muchos casos ambos grupos en base a la AMH presentaban diferentes edades. Finalmente, se estudió también el perfil ovárico telomérico en mujeres  embarazadas (justo en el momento de la cesárea), puesto que la literatura propone el embarazo como un modelo de envejecimiento. Sí se detectaron parámetros teloméricos alterados en las mujeres embarazadas, abriendo así futuras líneas de investigación al respecto. 

En lo referente a los resultados obtenidos a partir del segundo proyecto, en los casos de infección grave se constató un acortamiento telomérico en las células de la granulosa, que se asoció con una disminución en la tasa de maduración de ovocitos, a pesar de que el número total de ovocitos recuperados no varió de forma significativa.  

En resumen, esta tesis evidencia que la senescencia reproductiva femenina implica alteraciones no solo a nivel hormonal, previamente descritas en la literatura, si no también afectación a nivel telomérico. Y relaciona directamente los defectos teloméricos con variables de infertilidad.

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