TESIS DOCTORAL: Programa piloto de cribado de susceptibilidad a neoplasias hematológicas hereditarias

Doctorando: Marta Santiago Balsera

Directores de la tesis:
Dr. José Vicente Cervera Zamora
Dra. Esperanza Such Taboada 

Grupo de Investigación en Hematología y Hemoterapia del IIS La Fe

Los síndromes de predisposición a neoplasias hematológicas o neoplasias hematológicas hereditarias (NHH) representan un campo en expansión dentro de la oncología hematológica. Estos síndromes de predisposición genética, aunque tradicionalmente considerados poco frecuentes, están cobrando creciente relevancia debido al desarrollo de las técnicas de secuenciación masiva (NGS) y al reconocimiento progresivo de sus implicaciones clínicas. Las NHH se caracterizan por la existencia de una variante germinal patogénica o probablemente patogénica en genes relacionados con la hematopoyesis, la reparación del ADN o la estabilidad genómica, y pueden manifestarse en forma de síndromes clínicos muy heterogéneos, que incluyen desde citopenias persistentes hasta neoplasias mieloides o linfoides de inicio precoz.

El objetivo principal de esta tesis fue diseñar, implementar y evaluar un programa piloto de cribado y seguimiento dirigido al diagnóstico de NHH en pacientes atendidos en un hospital terciario. Entre los objetivos específicos se incluyó la validación del flujo de trabajo en la consulta de genética hematológica, la selección y procesamiento de diferentes tipos de muestras germinales, la implementación de un panel de secuenciación dirigido y la evaluación del impacto clínico de los hallazgos genéticos en los pacientes y sus familias.

La cohorte analizada incluyó a 300 pacientes con diferentes enfermedades hematológicas, tanto aplasia medular como neoplasias mieloides o linfoides, en edad pediátrica y adulta. El estudio genético se realizó en muestras germinales obtenidas mayoritariamente de fibroblastos cutáneos, pero también se emplearon otras fuentes como linfocitos T CD3+, sangre periférica y saliva. El panel de genes NGS diseñado para el estudio permitió detectar variantes de interés clínico con elevada eficiencia técnica, y arrojó resultados positivos (variantes patogénicas o probablemente patogénicas) en una proporción significativa de los casos. Entre los genes más frecuentemente alterados se encontraron DDX41, GATA2, RUNX1, ELANE y SAMD9, lo que refleja la diversidad de mecanismos moleculares implicados.

Uno de los principales aportes de esta tesis fue el desarrollo y validación de un modelo predictivo basado en criterios clínicos para seleccionar candidatos al estudio genético. Este modelo se fundamentó en tres pilares: la presencia de signos o síntomas asociados a una NHH, antecedentes personales de neoplasias oncohematológicas y antecedentes familiares de primer grado con cáncer hematológico. La aplicación del modelo mostró una sensibilidad del 82%, una especificidad del 70% y un valor predictivo negativo del 97%, lo que subraya su utilidad como herramienta de cribado en la práctica clínica.

Desde el punto de vista clínico, la identificación de síndromes de predisposición tuvo un impacto directo en la elección del tratamiento, la planificación de trasplantes, el seguimiento clínico y el asesoramiento genético a familiares. Se destaca también el valor del asesoramiento genético pre y post-test, y la importancia de establecer comités multidisciplinares para la valoración integral de estos casos.

En la discusión, se reflexiona sobre las principales limitaciones del estudio, como la variabilidad fenotípica de los síndromes, la falta de consenso internacional en el seguimiento de portadores asintomáticos y los desafíos en la interpretación de variantes de significado incierto. No obstante, los resultados obtenidos refuerzan la necesidad de integrar programas de cribado sistemático de NHH en el ámbito hospitalario, y ofrecen una base sólida para futuras líneas de investigación y desarrollo de guías clínicas.

Este trabajo se enmarca en un contexto creciente de medicina personalizada, donde la identificación de síndromes de predisposición genética no solo permite comprender mejor la biología de la enfermedad, sino también anticipar estrategias terapéuticas, de seguimiento y de consejo familiar. La tesis también enfatiza la importancia de la bioética, la equidad en el acceso a estudios genéticos y la necesidad de crear estructuras asistenciales estables, como comités de genética, para implementar este conocimiento en la práctica asistencial habitual.

En conclusión, esta tesis demuestra que el cribado sistemático de predisposición hereditaria en pacientes con neoplasias hematológicas es factible, clínicamente útil y éticamente necesario. Se propone un modelo estructurado, reproducible y adaptable que puede contribuir de forma significativa al avance de la medicina personalizada en el campo de la hematología.

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