Targeting nicotinamide N-methyltransferase-mediated immunosuppression to enhance immune checkpoint blockade in lung cancer: role of myeloid-derived suppressor cells

Doctoranda
Marta Piqueras Nebot

Director de la tesis
Dr. Agustín Lahoz Rodríguez

Unidad de Biomarcadores y Medicina de Precisión (UBYMP)

La inmunoterapia ha revolucionado el tratamiento del cáncer de pulmón. Sin embargo, la eficacia clínica de los inhibidores de puntos de control inmunitario (IPCIs) en el cáncer de pulmón no microcítico (CPNM) sigue siendo limitada (< 25%). La falta de respuesta a los IPCIs se ha atribuido parcialmente a la naturaleza inmunosupresora del microambiente tumoral (MAT). El MAT está compuesto por una población heterogénea de células, incluidas las células supresoras de origen mieloide (MDSCs), que desempeñan un papel central en la inmunosupresión intratumoral y en la progresión del cáncer a través de diferentes mecanismos. Estudios recientes han mostrado que metabolitos derivados de las MDSCs, como el itaconato y el metilglioxal, actúan como potentes inmunorreguladores de la actividad de las células T.

El objetivo de esta tesis fue investigar si existen eventos metabólicos adicionales dependientes de las MDSCs que contribuyan a la inmunosupresión e identificar biomarcadores no invasivos asociados con la respuesta a IPCIs en CPNM. Para ello, se desarrolló un flujo de trabajo optimizado que combina el preenriquecimiento con la RosetteSep, la centrifugación en gradiente de densidad y la separación magnética de células (Rosette-MACS), con el fin de permitir el aislamiento robusto y funcionalmente fiable de MDSCs humanas. El perfil transcriptómico mediante secuenciación de ARN de MDSCs circulantes y MDSCs infiltrantes del tumor (tMDSCs) reveló que la nicotinamida N-metiltransferasa (NNMT) es el gen codificante de enzima más significativamente sobreexpresado en las tMDSCs. NNMT cataliza la metilación de la nicotinamida (NAM) utilizando S-adenosilmetionina (SAM) como donador de metilos para generar 1-metilnicotinamida (1-MNA), conectando así el metabolismo de NAM con el ciclo de la metionina, la biosíntesis de poliaminas y el catabolismo del triptófano.

La sobreexpresión de NNMT se ha asociado con un comportamiento tumoral más agresivo, como un aumento de la metástasis y un peor pronóstico, mientras que se ha descrito que la 1-MNA es un metabolito inmunorregulador que promueve la disfunción de las células T en el cáncer de ovario. De manera destacable, se observó que las MDSCs secretan 1-MNA extracelular en niveles comparables a los detectados en células cancerosas y fibroblastos asociados al cáncer (CAFs), lo que sugiere un papel inmunorregulador previamente no reconocido de NNMT en la supresión mediada por MDSCs. La inhibición farmacológica de NNMT en cocultivos de tMDSCs y células T CD8⁺ rescató parcialmente la función de las células T. La relevancia funcional de NNMT en las tMDSCs se evaluó además utilizando un modelo murino de CPNM, en el cual la inhibición de NNMT redujo el crecimiento tumoral, disminuyó la infiltración de MDSCs y potenció la eficacia del anti-PD-1. Finalmente, niveles reducidos de MDSCs circulantes y una menor proporción en suero de 1-MNA/NAM se correlacionaron con un mejor pronóstico y respuesta en pacientes con CPNM tratados con quimioterapia combinada con IPCIs, lo que respalda su potencial como biomarcadores predictivos no invasivos.

En conjunto, estos hallazgos demuestran que la sobreexpresión de NNMT en las tMDSCs contribuye al reservorio intratumoral de 1-MNA, estableciendo un nuevo mecanismo inmunorregulador mediado por MDSCs y destacando a NNMT como un posible objetivo metabólico para aliviar la inmunosupresión del MAT y mejorar la eficacia terapéutica de los IPCIs en el CPNM.

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