Zrsr2 and Tet2 Cooperation Drives Myelodysplastic Neoplasms: Functional and Molecular Insights Into Splicing and Epigenetic Crosstalk

Doctoranda 
Cristian García Ruiz

Director de la tesis
Dra. Alejandra Sanjuan Pla
Dr. José Cervera Zamora

Grupo de Investigación en Hematología y Hemoterapia

Las neoplasias mielodisplásicas (SMD) son trastornos hematológicos causados por alteraciones genéticas que afectan la producción normal de las células sanguíneas. Esta tesis se centra en el estudio de la cooperación entre dos mutaciones frecuentes en SMD, ZRSR2 (implicada en el splicing del ARN) y TET2 (regulador epigenético), utilizando modelos de ratón generados mediante CRISPR/Cas9.

Los resultados demuestran que la combinación de ambas mutaciones altera la función de las células madre hematopoyéticas, bloquea la diferenciación mieloeritroide y conduce al desarrollo de SMD, un efecto que se agrava significativamente con el envejecimiento. Los ratones envejecidos presentaron manifestaciones más severas, incluyendo citopenias, displasia, esplenomegalia y, en algunos casos, progresión a leucemia mieloide aguda secundaria.

A nivel molecular, se identificaron alteraciones en la expresión génica, el splicing del ARN y la metilación del ADN, que afectan rutas clave como la vía MAPK y la anemia de Fanconi, asociadas a procesos inflamatorios y a la reparación del ADN. En conjunto, este trabajo demuestra que las mutaciones concurrentes en ZRSR2 y TET2 son suficientes para inducir el desarrollo de los SMD, aporta mecanismos que ayudan a explicar su patogénesis y establece un modelo preclínico robusto para el estudio de la enfermedad y la evaluación de nuevas estrategias terapéuticas.

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