Paracetamol versus ibuprofeno en el tratamiento del ductus arterioso persistente en recién nacidos prematuros: ensayo clínico aleatorizado

Doctorando
Ana Alejandra García Robles

Directores de la tesis
Dr. José Luis Poveda Andrés
Dra. Marta Aguar Carrascosa

Grupo de Investigación en Perinatología

El ductus arterioso persistente hemodinámicamente significativo (DAPhs) es una complicación frecuente del recién nacido prematuro, con una incidencia inversamente proporcional a la edad gestacional, que puede condicionar morbimortalidad relevante. El tratamiento farmacológico clásico se basa en inhibidores de la ciclooxigenasa, principalmente indometacina e ibuprofeno, sin embargo, sus contraindicaciones y efectos adversos han impulsado la utilización de alternativas como el paracetamol, cuya evidencia clínica era limitada y heterogénea.

El objetivo principal del estudio fue evaluar si el tratamiento con paracetamol es no inferior al ibuprofeno en lograr el cierre ductal tras la primera tanda de tratamiento en prematuros con DAPhs. Como objetivos secundarios se analizaron la eficacia global, la seguridad y su relación con parámetros farmacocinéticos, farmacodinámicos y farmacogenéticos.

Se realizó un ensayo clínico de no inferioridad, aleatorizado, multicéntrico y doble ciego en seis hospitales españoles, que incluyó recién nacidos ≤30 semanas de edad gestacional con diagnóstico de DAPhs. Los pacientes fueron aleatorizados 1:1 a ibuprofeno intravenoso o paracetamol intravenoso. En ausencia de cierre, se administró una segunda tanda del mismo tratamiento, valorándose posteriormente tratamiento de rescate y/o cierre quirúrgico. La variable principal fue el cierre ductal tras la primera tanda. La seguridad se evaluó mediante el registro sistemático de morbilidad neonatal y acontecimientos adversos hasta 28 días, así como el análisis de la medicación concomitante. Se realizaron visitas de seguimiento a las 40 semanas, 12 meses y 24 meses de edad corregida, incluyendo evaluación clínica completa y valoración del neurodesarrollo mediante la escala Bayley III a los 24 meses. Se realizó además un subestudio PK/PD y farmacogenético exploratorio.

De los 208 pacientes evaluados, 133 fueron aleatorizados, sin diferencias basales entre grupos. En el análisis por intención de tratar, el paracetamol no demostró no inferioridad frente al ibuprofeno, observándose una mayor tasa de cierre con ibuprofeno tras la primera tanda (63,2 % vs. 38,5 %; p = 0,004), resultado confirmado en el análisis por protocolo. No se observaron diferencias significativas tras la segunda tanda, aunque el cierre acumulado fue mayor con ibuprofeno. Los perfiles de seguridad, el crecimiento y el neurodesarrollo hasta los 24 meses fueron comparables entre tratamientos. La farmacocinética del paracetamol se describió adecuadamente mediante modelos poblacionales, sin asociación consistente entre exposición, eficacia o toxicidad. El subestudio farmacogenético no identificó determinantes genéticos clínicamente relevantes.

En conclusión, el paracetamol no alcanzó los criterios de no inferioridad frente al ibuprofeno en el cierre del DAPhs tras la primera tanda, confirmándose una mayor eficacia del ibuprofeno, con perfiles de seguridad similares entre ambos tratamientos.

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