El IIS La Fe y la UV identifican un nuevo mecanismo metabólico implicado en la resistencia a tratamientos para el cáncer de pulmón

El trabajo, publicado en la revista científica Cancer Letters, abre nuevas posibilidades terapéuticas al revelar una vulnerabilidad metabólica que podría retrasar o revertir la resistencia a los tratamientos y mejorar significativamente la supervivencia de los pacientes.

El cáncer de pulmón sigue siendo la principal causa de muerte por cáncer en el mundo. En España, cada veinte minutos fallece una persona por esta enfermedad, que en 2025 provocó más de 22.000 muertes. Uno de los principales retos en su abordaje es la aparición de resistencias a las terapias, que limitan su eficacia y favorecen las recaídas.

Un cambio metabólico que abre nuevas vías terapéuticas

El estudio liderado por IIS La Fe y la UV demuestra que las células tumorales resistentes producen en exceso una enzima llamada NNMT, que altera el metabolismo de la vitamina B3. Este cambio reduce los niveles de NAD⁺, una molécula esencial para la supervivencia celular, y obliga a las células a depender de otra enzima, NAMPT, para continuar proliferando.

"Cuando bloqueamos farmacológicamente NAMPT, las células resistentes dejan de crecer tanto en cultivos celulares como en modelos animales. Esto nos permite identificar un nuevo 'talón de Aquiles' que podría aprovecharse mediante terapias combinadas para evitar recaídas", ha destacado Agustín Lahoz, investigador del IIS La Fe.

Además, el equipo ha descubierto un biomarcador no invasivo, el metabolito 1-MNA, cuyos niveles elevados en sangre se asocian con peor pronóstico en pacientes tratados con ITQ. Detectable a través de un análisis sanguíneo rutinario, este biomarcador podría servir para predecir la respuesta al tratamiento y monitorizar la aparición de resistencias en tiempo real, facilitando decisiones clínicas más personalizadas.

Los resultados sugieren que combinar inhibidores de NAMPT con ITQ podría ser una estrategia eficaz para frenar la progresión del cáncer de pulmón con mutaciones en EGFR. Aunque los hallazgos son prometedores, los investigadores subrayan que será necesario validarlos en ensayos clínicos antes de su aplicación habitual en la práctica médica. "Nuestro objetivo final es transformar estos descubrimientos en nuevas herramientas terapéuticas y diagnósticas que prolonguen la vida de los pacientes y mejoren su calidad de vida", ha explicado Julián Carretero, investigador de la UV.

El reto de las resistencias en el cáncer de pulmón

La forma más frecuente, el carcinoma de pulmón no microcítico (CPNM), representa cerca del 85 % de los casos. En muchos de estos tumores se detectan mutaciones en el gen EGFR, que actúa como un interruptor que estimula el crecimiento descontrolado de las células cancerosas. Este conocimiento ha permitido el desarrollo de los inhibidores de la tirosina quinasa (ITQ), fármacos dirigidos que bloquean la actividad anómala de EGFR y han supuesto un gran avance en el tratamiento, aumentando la supervivencia y calidad de vida de los pacientes.

Sin embargo, con el tiempo, muchos tumores dejan de responder a los ITQ o desarrollan mecanismos de resistencia, lo que reduce la eficacia de estos tratamientos y complica el manejo clínico de la enfermedad.

Pulido, I., García-Cañaveras, J. C., Rodríguez, M. L., et al. (2025). NNMT-driven metabolic reprogramming creates a NAMPT druggable vulnerability and reveals liquid biopsy biomarkers for TKI resistance in EGFR-mutant NSCLC. Cancer Letters. Advance online publication. https://doi.org/10.1016/j.canlet.2025.218032