TESIS DOCTORAL: Ligandos de Notch en células mieloides supresoras circulantes como biomarcadores de respuesta a Anticuerpos antiPD1/PD-L1 en cáncer de pulmón no microcítico avanzado

Doctorando: José García Sánchez

Directores:

Dr. Agustín Lahoz Rodríguez

Dr. Óscar José Juan Vidal

Resumen.

El desarrollo de la inmunoterapia basada en inhibidores de puntos de control inmunitario (ICIs) ha cambiado drásticamente el panorama del tratamiento de los pacientes con carcinoma de pulmón no microcítico avanzado (CPNMa) sin alteraciones diana. Sin embargo, solo una minoría logra una respuesta y una supervivencia prolongada con estas terapias y no se dispone de ningún biomarcador totalmente fiable que permita seleccionar la población que va a obtener un mayor beneficio siendo prioritario, por tanto, encontrar biomarcadores más sensibles y específicos.

La señalización a través de la vía de Notch está implicada en la regulación de todas las poblaciones celulares que median la respuesta inmune anti-tumoral, así como, de otros elementos clave en la inmunosupresión del microambiente tumoral (MAT). Las células mieloides supresoras (MDSCs) juegan un papel clave en el proceso de inmuno-edición en cáncer, así como, en la progresión tumoral y respuesta a tratamientos antineoplásicos. La expresión diferencial de ligandos de Notch en el MAT y, en particular, en MDSCs parece mediar, en modelos pre-clínicos, un importante mecanismo de escape al sistema inmune a través de diferentes efectos: inhibición de células CD8+, CD4+ y NK, expansión de células Treg, disfunción de células dendríticas, polarización de macrófagos a fenotipo M2 e inducción de puntos de control inmunológico inhibitorios. Dadas estas premisas nuestra hipótesis sostiene que los niveles de MDSCs circulantes, así como, la expresión de ligandos, receptores y genes diana de la vía Notch en las mismas y en tejido tumoral de pacientes con CPNMa tratados con quimioterapia puede identificar aquellos con mayor probabilidad de respuesta y supervivencia al tratamiento con ICIs. Esta tesis doctoral ha sido desarrollada a partir de un estudio observacional de seguimiento prospectivo multicéntrico sobre muestras de 105 pacientes con CPNMa tratados con ICIs dentro de la práctica clínica habitual. Los principales hallazgos en el análisis de las poblaciones celulares inmunes circulantes y expresión de genes en MDSCs y tejido tumoral son:

• Una asociación significativa entre un valor elevado, tanto en la proporción de MDSCs circulantes como en la ratio neutrófilo/linfocito (RNL) pre-tratamiento, y una menor supervivencia tras terapia con ICIs. Encontramos una correlación directa entre los niveles de MDSCs y RNL.
• Una proporción alta de células Treg circulantes, se asocia con mayor supervivencia tras terapia con ICIs.
• La expresión de ligandos de Notch Jagged en MDSCs circulantes y en tejido predicen resistencia al tratamiento con ICIs. La activación de la vía Notch mediada por una alta expresión de NOTCH1 y HES1, así como, la expresión de IDO1 en MDSCs circulantes y en tejido predicen resistencia al tratamiento y peor supervivencia. Encontramos, por tanto, dos mecanismos de resistencia al tratamiento con ICIs que implican la expresión de ligandos Jagged y la activación de la vía Notch en MDSCs y en el MAT. Una de las aplicaciones potenciales de estos hallazgos es el desarrollo de estrategias de tratamiento dirigidas a contrarrestar estos efectos mediados por las MDSCs, como pueden ser, la generación de anticuerpos anti-Jagged o fármacos inhibidores de la señalización de Notch combinados con ICIs.

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