Estudio de los marcadores Angiogénicos en la Insuficiencia Placentaria

Doctorando
Francis Fernández de la Cruz

Directores de la tesis
Dr. Alfredo Perales Marín
Dra. Mª Luisa Martínez Triguero

Grupo de Investigación en Biomarcadores, Medicina Genómica, Estadística y Análisis Masivo de Datos en Reproducción Humana Asistida

Introducción

La insuficiencia placentaria es un síndrome derivado del deterioro progresivo de la función placentaria, responsable de complicaciones obstétricas graves como la preeclampsia (PE), el crecimiento intrauterino restringido (CIR) y la muerte perinatal, principales causas de morbilidad y mortalidad materno-fetal. La PE, entidad multifactorial y multisistémica, continúa representando un desafío clínico debido a su heterogeneidad y a la limitada capacidad de los métodos tradicionales para predecir su evolución.

Los marcadores angiogénicos sFlt-1 y PlGF reflejan el equilibrio vascular placentario; su cociente (sFlt-1/PlGF) ha emergido como herramienta diagnóstica y pronóstica de disfunción placentaria. No obstante, persisten discrepancias en torno a los puntos de corte óptimos para predecir eventos adversos maternos (EMA) y perinatales (EPA).

Objetivos

General: Analizar la relación entre los marcadores angiogénicos y la aparición de eventos gestacionales adversos (EGA) en gestantes con sospecha de disfunción placentaria, estableciendo puntos de corte clínicamente útiles para su predicción y manejo.

Específicos:

1. Comparar, en casos de en insuficiencia placentaria la concordancia entre EMA y EPA en función de la edad gestacional.
2. Evaluar la relación entre los marcadores angiogénicos y la aparición de eventos adversos (maternos y perinatales) en gestantes con sospecha de disfunción placentaria.
3. Analizar la utilidad de los marcadores angiogénicos, aislados o combinados con variables clínicas y analíticas en relación con su capacidad predictiva.
4. Determinar puntos de corte específicos según la edad gestacional para EMA y EPA.

Metodología

Se realizó un estudio de cohortes retrospectivo en 180 gestaciones únicas atendidas en el Hospital Universitario y Politécnico La Fe con riesgo, sospecha o disfunción placentaria establecida.

Las pacientes se estratificaron por el valor del cociente sFlt-1/PlGF: alto (≥655), intermedio (≥85-<655) y bajo (<85. Posteriomente se analizaron en función de la edad gestacional al parto, total 20 a 40 semanas, PE precoz (<34 semanas) y PE tardía prematura (≥34-<37 semanas).
Se determinaron concentraciones séricas de sFlt-1, PlGF y cálculo de su cociente, analizando su asociación con EMA (PE grave, síndrome HELLP, desprendimiento placentario, ingreso en UCI...) y EPA (prematuridad, bajo peso al nacer, hipoxia o muerte perinatal...)

El análisis estadístico incluyó, entre otras: ji cuadrado, coeficiente Kappa de Cohen, curvas ROC y regresión logística binaria, considerando significación estadística p < 0,05.

Resultados

La concordancia entre EMA y EPA fue débil (discordancia alrededor del 30%; Kappa bajo).

Al estudiar los EMA entre la 20 y 40 semana, el cociente sFlt-1/PlGF mostró la mayor capacidad predictiva entre los parámetros evaluados (AUC = 0,88; IC 95%: 0,82-0,92). El punto de corte óptimo general fue 137, con sensibilidad 93,1% y especificidad 70,1%. Antes de la semana 34, valores de la ratio ≥389 se asociaron con riesgo elevado de EMA (OR 8,67, IC 95% 3,83-19,60) y muerte perinatal (OR 3,92, IC 95% 1,23-12,54); entre la 34 a 36+6 semanas, el umbral de 137 se mantuvo válido.  Para los EPA, el cociente sFlt-1/PlGF mostró un rendimiento no diferente al PlGF. En la cohorte global, el punto de corte 183 presentó sensibilidad de 75,9% y especificidad = 95,6%, LR+ 17,2, (OR 50,37, IC del 95 %: 16,78 - 151,18) para EPA y (OR 24,43, IC del 95 %: 3,19 - 186,94) para muerte perinatal.

En la insuficiencia placentaria temprana (<34 semanas), los valores del cociente sFlt-1/PlGF ≥ 148 (<34sem) se asociaron con mayor riesgo de EPA (OR de 28,09; IC del 95 %: 9,04 - 87,27) y muerte perinatal (OR de 9,36 IC del 95 %: 1,20 - 72,9), aunque estadísticamente su capacidad predictiva no superó a otros marcadores como AU (Índice de Pulsatilidad de la Arteria Umbilical), CPR (Cociente cerebroplacentario), PlGF, sFlt-1 o el peso fetal estimado.

Para edad gestacional < 32 semanas, sFlt-1/PlGF ≥ 132 tuvo un OR de 63,75 (IC del 95 %: 12,28 - 331,05) para EPA y la muerte perinatal de 8,20 (IC del 95 %: 1,03 - 65,09).   Utilizando un punto de corte de PlGF de 50,11, se encontraron resultados similares.

 Entre 34-36+6 semanas, el cociente sFlt-1/PlGF con   el umbral >183 conservó significación para la aparición de EPA (OR de 54 IC 95% 5,26 - 554,48).

 Los modelos con la adición otros parámetros clínicos y analíticos, no mejoraron significativamente la capacidad predictiva del cociente, que se confirmó como predictor independiente de EMA y EPA...

Conclusiones

1. La falta de concordancia entre EMA y EPA sugiere la necesidad de búsqueda modelos predictores diferentes ya que los resultados lo son, así como, puntos de corte diferenciados para un pronóstico más preciso.
2. El desequilibrio angiogénico medido por el cociente sFlt-1/PlGF se asocia significativamente con la aparición y gravedad de eventos adversos maternos y perinatales.
3. El cociente sFlt-1/PlGF constituye un marcador independiente, fiable y con alta capacidad predictiva de disfunción placentaria, permitiendo identificar gestaciones de alto riesgo y optimizar la toma de decisiones clínicas.
4. Se proponen puntos de corte clínicos: EMA: 137 (general y PE tardía) y 389 (PE precoz); EPA: 183 (general), 132 (<32 sem), 148 (<34 sem) y 183 (34-36+6 sem). Estos valores facilitan una estratificación precisa del riesgo y un manejo obstétrico individualizado.

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