El IIS La Fe demuestra la implicación de dos genes en el desarrollo de un subtipo de neoplasias mielodisplásicas

En su trabajo, publicado en la revista científica Leukemia, se describe el factor de splicing menor Zrsr2 y el regulador epigenético Tet2, genes comúnmente co-mutados en pacientes con síndromes mielodisplásicos (SMD) e identificados en estudios de secuenciación masiva. Sin embargo, la importancia de esta concurrencia no había sido analizada con anterioridad a nivel funcional.

Desarrollo del estudio

En lo que parece ser el primer estudio de este tipo hasta la fecha, los investigadores han modelizado la complejidad genética de un subtipo de SMD en modelos de ratón a través de la introducción de mutaciones en los genes Zrsr2 y Tet2, utilizando la técnica de CRISPR/Cas9.

Los resultados demuestran que los animales portadores de ambas mutaciones desarrollan la enfermedad con penetrancia incompleta y exhiben características propias de los pacientes con SMD, como son las citopenias en sangre periférica (trombocitopenia y anemia), la displasia multilínea y la esplenomegalia con hematopoyesis extramedular.

Asimismo, se ha identificado un bloqueo madurativo a nivel de progenitores mieloides y eritroides, así como un desequilibrio en las células madre hematopoyéticas, que podría explicar el déficit de células funcionales y la aparición de citopenias.

El estudio del transcriptoma también ha revelado cambios de expresión génica en rutas relacionadas con la función del ribosoma, la inflamación y la migración o motilidad celular, y ha señalado la vía de las MAP cinasas como la diana más afectada por el splicing aberrante.

Qué son los síndromes mielodisplásicos

Los síndromes mielodisplásicos (SMD) son desórdenes hematológicos muy frecuentes en edades avanzadas que se caracterizan por un proceso de formación de las células sanguíneas (hematopoyesis) ineficaz que resulta en citopenias, como leucopenias, anemias y trombocitopenias, así como en la displasia de las células de la línea mieloide.

Alrededor de un 30% de los pacientes con SMD evolucionan a leucemia mieloide aguda secundaria, una enfermedad con un pronóstico desfavorable para la que el trasplante de médula ósea se presenta como la única opción curativa. "No obstante", incide Cristian García Ruiz, investigador del IIS La Fe con el apoyo de la Asociación Española Contra el Cáncer en Valencia, "no todos los pacientes son candidatos a este tratamiento, por lo que el desarrollo de terapias alternativas continúa siendo de vital importancia".

Esta investigación ahonda en los mecanismos moleculares que gobiernan el desarrollo de los SMD con mutaciones en los grupos Cromatina-Spliceosoma y abre una ventana de oportunidad para utilizar este modelo como plataforma preclínica para el desarrollo de nuevos fármacos para los pacientes con SMD.

Garcia-Ruiz, C., Martínez-Valiente, C., Cordón, L. et al. Concurrent Zrsr2 mutation and Tet2 loss promote myelodysplastic neoplasm in mice. Leukemia (2022). https://doi.org/10.1038/s41375-022-01674-2